圖2. 環癸烯酮的跨環環合反應。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
作者從薯蕷皂甙元醋酸酯（diosgenin acetate）出發（圖3），利用Mukaiyama水合反應和田偉生課題組發展的氧化降解反應成功制備內酯 9，隨后通過PIDA/ I2 或者CAN引發的自由基碎裂反應得到單一 E 式構型的烯酮 10。之后，作者試圖利用跨環Prins環合反應構建天然產物中的5/7順式稠合單元，但是在嘗試了一系列Lewis酸和Br?nsted酸后發現：僅在使用PTSA或TfOH時能夠得到8%的目標 cis -并環產物 11，這一實驗結果與文獻報道的結果是一致的：即 trans -并環產物很容易生成，而 cis -并環產物難以得到。結合化合物 10–12的X射線單晶衍射結構分析，作者認為：在反應中烯酮 10主要以能量較低的平行構象 17存在（圖3B），該構象在反應中容易異構化為能量稍高的交叉構象 18，后者反應更加迅速從而主要生成 trans -并環產物 12。因此，作者試圖在低溫下鎖定構象 17，即阻止它異構化為構象異構體 18，同時加入強Lewis酸活化底物使得 17為反應構象而主要得到目標 cis -并環產物 11。經過大量的實驗，作者發現在–78 °C下使用B Br3 進行跨環 Prins 環合反應可以得到43%的 cis -并環產物 11（圖3B，第9行），向體系中加入 C s2 CO3 可以減少體系中HBr的干擾。中間體 11經歷脫水、區域選擇性Mukaiyama水合和螺環縮酮化反應即可得到天然產物bufospirostenin A，總計7步反應（圖3）。利用同樣的策略，作者從薯蕷皂苷元出發以7步反應完成了天然產物ophiopogonol A的合成（圖4）。
圖3. 天然產物bufospirostenin A的合成。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
圖4. 天然產物ophiopogonol A的合成。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
為了闡明Lewis酸對跨環環合反應的影響，作者分別對 Me2 AlCl/0 °C和B Br3 /–78 °C兩個體系進行了理論計算（圖5）。計算結果表明：在M e2 AlCl/0 °C條件下，Lewis酸-底物配合物 INT1可以異構化形成能量更高的 INT5，后者發生carbonyl-ene反應的途徑具有更低的能壘，因而主要生成 trans -并環產物 12（圖5A）；在B Br3 /–78 °C條件下， INT8和 INT12之間的構象異構化具有最高的反應能壘，從而能量更低的 INT8經歷Prins反應途徑主要生成 cis -并環產物 11（圖5B）。反應勢能面的差異解釋了M e2 AlCl和B Br3 介導的環合反應在立體選擇性上的不同結果，并揭示了構象異構化在中環環合反應的立體選擇性控制方面的關鍵作用。
圖5. 跨環環合反應的理論計算。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
綜上所述，作者通過發展自由基碎裂-跨環Prins環合策略，從廉價易得的甾體工業原料出發，完成了bufospirostenin A和ophiopogonol A的簡潔合成，該碎裂-環合策略為其它具有5/7并環骨架天然產物的合成提供了一種新思路，同時計算結果表明構象異構化的速率對反應的途徑和立體選擇性起到了決定性作用。
Syntheses of Bufospirostenin A and Ophiopogonol A by a Conformation-Controlled Transannular Prins Cyclization
Peicheng Yang, Yan-Yu Li, Hailong Tian, Gan-Lu Qian, Yun Wang, Xin Hong*, and Jinghan Gui*
J. Am. Chem. Soc., 2022, 144 , 17769–17775, DOI: 10.1021/jacs.2c07944
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桂敬漢
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