諾華半年一次重磅降脂藥國內報上市、華東醫藥引進 ADC 海外里程碑進展、新冠新藥喜訊頻傳……

Nefecon 權益流轉圖

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

今年 4 月，云頂新耀公布了中國人群亞組在接受 Nefecon 治療 9 個月后，蛋白尿下降和穩定腎小球濾過率（eGFR）的結果，與關鍵性全球 3 期臨床研究 NefIgArd A 部分的主要結果一致。

2020 年 11 月，NefIgArd 試驗 A 部分的主要結果顯示達到了研究預設的主要終點。2022 年 10 月，A 部分研究結果在 Kidney International 雜志全文發表。

結果顯示：在維持穩定 RAS 阻斷劑治療的基礎上，治療 9 個月后，Nefecon 組的尿蛋白肌酐比（UPCR）與安慰劑組相比降低了 27% (P = 0.0003) ，Nefecon 組和安慰劑組的 UPCR 較基線值分別減少 31% 和 5%。

在腎功能保護方面，治療 9 個月后，Nefecon 組的 eGFR 維持穩定，較基線僅下降 0.17 ml/min/1.73 m2，而安慰劑組的 eGFR 下降 4.04 ml/min/1.73 m2。Nefecon 組的 eGFR 治療獲益達到 3.87 ml/min/1.73 m2，具有統計學意義 (P = 0.0014)。

在安全性方面，Nefecon 耐受性良好，未發生嚴重的感染相關不良事件。

2022 年 10 月發表臨床結果

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

在中國，慢性腎病是嚴重威脅公眾健康的疾病之一，約有 500 萬人受 IgA 腎病困擾。而 Nefecon 是云頂新耀腎病產品組合中的主打候選產品，其上市申報也是該領域一項重要里程碑。

在腎病治療領域，除了擁有 Nefecon 這一臨床開發后期的主打產品外，云頂新耀的另一款候選產品 EVER001 于今年 9 月獲得了中國國家藥品監督管理局對其 1b 期臨床試驗（IND）申請的批準。EVER001 是新一代共價可逆的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，正在開發用于治療腎小球疾病。

此外，云頂新耀內部研發團隊仍將繼續開展針對腎病的創新藥物研發，現有多個腎病研發項目正處于臨床前階段，其中進展最快的一款針對腎小球腎病的候選藥物預計將在未來兩年內提交臨床試驗申請。

2、諾華制藥：半年一次降脂明星藥！

PCSK9 siRNA 在中國申報上市

Inclisiran（研發代號：KJX839）是諾華以 97 億美元收購 TMC 獲得的一種靶向 PCSK9 長效 RNAi 降脂藥，每年僅需皮下注射給藥兩次即可有效地降低血液循環中低密度脂蛋白 LDL-C 的水平，達到降低血脂的效果。

相較于目前上市的 PCSK9 靶向抗體藥和他汀類降脂藥每兩周一次或每月一次的給藥頻率，Inclisiran 在患者依從性方面有著獨一無二的治療優勢。

Inclisiran 此前已在歐美獲批上市：

2020 年 12 月在歐洲獲批上市，用于治療成人原發性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常。 2021 年 12 月在美國獲批，用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。

此前諾華披露的 ORION 系列研究顯示，對于使用最大耐受劑量的 LDL-C 降低療法后 LDL-C 水平仍高于目標值的患者。與安慰劑組相比，接受治療 Inclisiran 治療的患者 LDL-C 從基線至第 510 天的平均降幅可達 50%～52% 。

ORION-10、ORION-11 研究結果

截圖來自：Insight 數據庫網頁版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

而對于伴隨腦血管疾病（CeVD）和多血管疾病（PVD）ASCVD 患者，諾華在 2021 年 9 月公布的 ORION-9、ORION-10 和 ORION-11 研究試驗的兩項匯總事后分析的結果也表明，每年接受兩次 Inclisiran 治療，可有效且持續地降低 ASCVD 亞組患者（CeVD、PVD）的 LDL-C 水平。

在不久前的 2022 AHA 年會上，諾華還公布了為期 4 年的 II 期開放標簽 ORION-3 擴展試驗結果：Inclisiran 可在 4 年內持續有效降低 ASCVD 或 ASCVD 等危癥患者的 LDL-C 水平。這些患者之前在接受最大耐受他汀類藥物治療后，LDL-C 仍然升高。

在安全性方面，治療 4 年后，Inclisiran 耐受性良好，安全性特征與既往 18 個月的 III 期研究 LDL-C 降低一致。最常見的藥物相關治療后出現的不良事件為全身性疾病及注射部位各種反應，大多數為輕度至中度。

據 Insight 數據庫顯示，諾華還在拓展 Inclisiran 其他適應癥，目前已在全球開展 22 項臨床試驗。

Inclisiran 全球適應癥開發

來自：Insight 數據庫網頁版

在國內，Inclisiran 于 2020 年 9 月首次獲批臨床，同年 11 月首次公示臨床試驗。目前，諾華針對 Inclisiran 在中國開展了 3 項 III 期臨床，分別針對原發性高膽固醇血癥、心血管風險、冠狀動脈粥樣硬化，詳見下圖：

Inclisiran 國內 III 期臨床研究

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

PCSK9 被公認為是繼他汀類藥物之后最有效的降脂靶點。在他汀藥物背景治療基礎上使用 PCSK9 單抗，已證明可顯著降低膽固醇，并降低患者心臟病發作或中風的發病率。權威機構預測，預計從 2023 年到 2030 年中國 PCSK 9 市場復合年均增長率將達到 36.9%。

在單抗之后，以諾華 Inclisiran 為首的新一代藥物也在蓄力沖刺，不僅 siRNA，ASO 等其他藥物形式的開發也如火如荼。

臨床 III 期：新冠藥物動態頻頻

1、眾生制藥：3CL 蛋白酶抑制劑，

國內 III 期臨床首例入組

11 月 14 日，眾生藥業宣布 3CL 蛋白酶抑制劑 RAY1216 的 III 期臨床試驗在國內廣州醫科大學附屬第一醫院完成了首例受試者入組。這是一項評估 RAY1216 治療輕型和普通型 SARS-CoV-2 感染患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。

RAY1216 研發進度甘特圖

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

RAY1216 是眾生睿創研發的、具有全球自主知識產權的強效、廣譜抗新冠病毒 3CL 蛋白酶抑制劑，通過作用于新型冠狀病毒主蛋白酶（main protease， Mpro，3CLpro），抑制病毒前體蛋白質的切割，進而阻斷病毒復制，達到抗新冠病毒的作用。

安全性結果提示，RAY1216 存在脫靶副作用的風險較低，致畸、致突變等研究結果為陰性，具有較高的治療指數和良好的安全性。

2、神州細胞：mRNA 疫苗 III 期臨床

頭對頭輝瑞/BioNTech 疫苗成功

11 月 15 日晚，神州細胞發布公告，稱其自主研發的 2 價和 4 價重組新冠病毒疫苗 III 期安全性和免疫原性臨床試驗與mRNA 疫苗頭對頭比較的期中分析取得積極結果。值得注意的是，這一頭對頭疫苗為輝瑞 mRNA 疫苗。

SCTV01C 和 SCTV01E 是神州細胞自主研發的新一代 2 價和 4 價變異株重組蛋白疫苗。

SCTV01C 的活性成分分別包含兩種 WHO 認定的主要變異株阿爾法（Alpha）和貝塔（Beta）的重組 S 三聚體蛋白抗原，并采用比傳統鋁佐劑更能顯著增強 Th1 細胞的水包油新型佐劑。SCTV01E 則是在 SCTV01C 的基礎上新增了后續新出現的德爾塔和奧密克戎兩個變異株 S 三聚體蛋白抗原構成的 4 價改良型疫苗升級版。

目前神州細胞 2 價疫苗 SCTV01C 和 4 價疫苗 SCTV01E 正在阿聯酋進行 III 期安全性與免疫原性臨床試驗，研究共入組 1800 名健康成人志愿者，這些受試者之前已接種過新冠疫苗（滅活苗或 mRNA 苗）。

今年 10 月，神州細胞已披露了針對已接種滅活苗人群的期中分析結果。

而本周，神州細胞再下一城，頭對頭輝瑞成功。結果顯示，針對 BA.1 和 BA.5 變異株，與輝瑞 mRNA 疫苗相比，神州細胞的 2 價疫苗 SCTV01C 達到非劣預設終點，而 4 價疫苗 SCTV01E 達到優效預設終點。

國內同樣開發重組蛋白疫苗的還有三葉草生物。SCB-2019是三葉草生物利用 Trimer-Tag? 平臺開發的抗原聯合兩種佐劑 Dynavax CpG 1018 佐劑和氫氧化鋁 (鋁佐劑) 組成的一款重組蛋白新冠疫苗。

此前三葉草披露的 II/III 期臨床試驗顯示，SCB-2019 針對奧密克戎 BA.5 強勁的中和反應；

今年 8 月公布了一項全球 II/III 期臨床試驗新結果，表明相較于安慰劑接種者，接種 SCB-2019 的人將新冠感染傳染給居住于同一家庭中另一人的可能性降低了 84%，有望在社區內助力控制新冠的傳播；

不止于此，三葉草生物還評估了 SCB-2019 作為通用新冠加強針候選疫苗的療效，今年 9 月披露了 III 期臨床試驗的積極數據結果。

目前三葉草生物正在開展 SCB-2019 在多個國家的注冊申請遞交工作。計劃于今年完成對中國國家藥品監督管理局、歐洲藥品管理局和世界衛生組織的注冊申請遞交計劃。

此外，mRNA 疫苗領域也是競爭激烈，畢竟輝瑞已經以疫苗 Comirnaty 在 2021 年度拿下 367.81 億美元，新晉「藥王」寶座，2022 年度基于針對突變株的新一代疫苗的繼續推出同樣給出 340 億美元銷售預期，足證 mRNA 疫苗的后續潛力。

在這一領域，國內的主要參與者包括沃森生物/軍科院/艾博生物的 Awcorna、沃森生物/復旦大學/藍鵲生物的新型冠狀病毒變異株 mRNA 疫苗（S 蛋白嵌合體）等。

新藥獲批臨床

1、第 6 款 PD-L1 小分子抑制劑獲批臨床，來自歌禮

11 月 17 日，歌禮制藥宣布自主研發的口服 PD-L1 小分子抑制劑 ASC61 已經獲批臨床，用于治療晚期實體瘤。據 Insight 數據庫顯示，此前 ASC61 美國 I 期劑量遞增研究已在有序進行中。

ASC61 研發歷程甘特圖

截圖來自：Insight 數據庫網頁版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

ASC61 是一款口服小分子抑制劑前藥。其活性代謝物 ASC61-A 是一款強效、高選擇性的抑制劑，通過誘導 PD-L1 二聚體的形成和內吞，從而阻斷 PD-1/PD-L1 的相互作用。

ASC61 單藥在人源化小鼠模型等多種動物模型中表現出顯著的抗腫瘤療效。臨床前研究顯示，ASC61 在動物模型中有良好的安全性和藥代動力學特徵。

在一項頭對頭比較、使用人類 PD-L1 表達細胞和新鮮外周血單個核細胞 (PBMCs) 共培養的實驗中，ASC61-A 治療可誘導分泌 IFNγ 且呈現出濃度依賴型，半最大效應濃度 EC50 為 2.86 nM。 ASC61-A 誘導的 IFNγ 最大水平與已上市 PD-1 抗體可瑞達 (Keytruda) 誘導的 IFNγ 相似。

與 PD-1/PD-L1 抗體注射劑相比，口服 PD-L1 抑制劑 ASC61 具有以下優勢：

(1) 給藥方便安全，無需去醫院注射，患者依從性更高；

(2) 容易與其他口服抗腫瘤藥物組成全口服聯合治療方案；

(3) 給藥劑量靈活，可以更好地管理免疫相關不良事件；

(4) 成本相對更低；

(5) 針對腫瘤組織的滲透性更高。

國內臨床階段 PD-L1 小分子抑制劑及其進度

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

此外，復星醫藥的 FGFR/VEGFR 雙靶點新藥 FH-2001 今年初也啟動了 I 期臨床，該藥的抗癌療效也通過調節 PD-L1 表達、抑制 FGFR 雙重機制來實現。

國內 PD-(L)1 賽道已經從最初的「PD-1 單抗熱」開始拓展延伸。劑型上，有開發口服小分子抑制劑者，也有開發皮下注射劑者；成分類別上有開發雙特異性抗體者，也有開發單抗聯合療法者，百花齊放。

2、康方生物：TIGIT/TGFβ 抗體融合蛋白獲批臨床

AK130 是全球首個且唯一一個在研的 TIGIT/TGFβ 雙靶點抗體融合蛋白新藥，也是康方生物第一個雙靶點抗體融合蛋白創新藥。AK130 由與人轉化生長因子-β(TGF-β) 受體 II 的細胞外結構域融合抗 TIGIT 單克隆抗體組成。

TIGIT 表達于 T 細胞和 NK 細胞，可與其配體（即 CD155 和 CD122）相互作用，導致 T 細胞中抑制性信號傳導，進而導致淋巴細胞耗竭。雖然 TIGIT 是一種具有前景的免疫檢查點分子，但抗 TIGIT 單藥治療療效有限。而 TGF-β（轉化生長因子-β）是一種腫瘤微環境（TME）的免疫調節劑，在各類型腫瘤中表達升高，可導致免疫檢查點抑制劑的耐藥性。

作為一種新型的融合 TGF-βRII 蛋白的 TIGIT 抗體，AK130 可抑制 TIGIT 介導的免疫抑制，同時降低 TME 中的 TGF-β 水平。通過改造 IgG4 骨架的抗體的 Fc 區，來消除抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC) 和補體依賴性細胞毒性 (CDC)，從而將淋巴細胞損失降至最低，最終實現高效且安全性的抗腫瘤作用。

圖 1. AK130 的結構和作用機制

在 2022 ESMO 年會上，康方首次公布了 AK130 臨床前研究數據。

研究顯示，AK130 可特異性地結合 TIGIT、TGF-β，并具有高親和力；展示強大的抗腫瘤效應，且不具有 ADCC 和 CDC 作用，安全性佳。

境外創新藥進展

本周境外共有 10 款新藥（含改良新）研發進度推進到新階段，其中重磅者如首款 1 型糖尿病藥物的獲批、First-in-class ADC 新藥的獲批、阿斯利康 PD-L1 聯合方案在歐盟的新適應癥、肌無力新藥的歐美同步申報……

此外，臨床試驗結果方面的亮點則首推 CLDN18.2 單抗 III 期臨床數據的披露。這是這一熱門靶點的首個 III 期結果驗證，使同類藥物的研發前景更加明朗。

本周境外 10 款新藥（含改良新）動態

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

全球 First-in-class FRα ADC 獲批上市

華東醫藥擁有中國權益

11 月 15 日，ImmunoGen 公司宣布，其用于治療鉑耐藥卵巢癌的全球首創（first-in-class）ADC 藥物 ELAHERE?（mirvetuximab soravtansine-gynx，研發代碼：IMGN853、HDM2002）獲得美國 FDA 加速批準上市。該藥 BLA 申請于今年 5 月 23 日獲 FDA 受理并授予優先審評資格。

這不僅是首款獲批的針對葉酸受體 α（FRα）靶點的 ADC，也是 FDA 批準的首個用于鉑耐藥卵巢癌的 ADC。其獲批適應癥為：FRα 陽性、既往接受過 1-3 線全身治療方案的鉑耐藥卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發腹膜癌成人患者。

ELAHERE? 由中美華東與 ImmunoGen 合作開發，由 FRα 結合抗體、可裂解的連接子和美登木素生物堿 DM4 組成。中美華東擁有該產品在大中華區（含中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）的獨家臨床開發及商業化權益。

醫藥交易情況

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

ELAHERE? 的獲批基于關鍵性 SORAYA 試驗的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）數據。

SORAYA 試驗是一項單臂研究，入組 106 名鉑耐藥卵巢癌患者，患者入選標準是 FRα 高表達、先前已接受過 1-3 線治療方案且至少接受過一線含 Avastin?（貝伐珠單抗）治療的鉑耐藥卵巢癌患者。該研究的主要終點為經研究者評估的 ORR，關鍵次要終點為 DOR。

結果顯示，研究者評估的 ORR 為 31.7%（95% 置信區間[CI]：22.9，41.6），包括 5 例完全緩解（CR）。研究者評估的中位 DOR 為 6.9 個月（95%CI：5.6，9.7）。

ELAHERE? 的安全性已經在三項臨床研究的匯總分析中得到了評估，這三項臨床研究共包含 464 名 FRα 陽性且鉑耐藥卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發腹膜癌患者，這些患者接受了至少一次 ELAHERE?給藥（6mg/kg 調整的理想體重（AIBW），每 3 周靜脈注射一次）。

目前 ImmunoGen 正在開展另一項國際多中心、隨機、對照 Ⅲ 期研究（MIRASOL 研究）。MIRASOL 研究是一項旨在將 ELAHERE? 的加速批準轉為完全批準的確證性關鍵臨床試驗，現已完成全部受試者入組，ImmunoGen 預計將于 2023 年初獲得關鍵數據（top-line data）。在 BLA 審查期間，FDA 要求 ImmunoGen 提交 MIRASOL 研究的初步 ORR 和 DOR 數據。為了保證正在進行的 MIRASOL 試驗的數據完整性，獨立的第三方統計學家進行了分析，并將結果直接提交給了 FDA。

而從國內來看，2022 年 7 月，其在中國的 I 期臨床試驗 PK 藥代研究已完成全部受試者入組；2022 年 8 月，其在中國的 Ⅲ 期單臂臨床試驗完成首例受試者入組，華東醫藥預計將于 2022 年底前完成全部受試者入組，預計在 2023 年下半年向 NMPA 遞交 BLA 申請。

國內進度甘特圖

截圖來自：Insight 數據庫網頁版

FDA 批準全球首款 1 型糖尿病藥物

11 月 17 日，FDA 宣布批準 Provention Bio在研 CD3 單抗 Teplizumab上市（商品名：Tzi eld），用于延緩或預防成人及 8 歲以上人群的臨床 1 型糖尿病。 Teplizumab 是全球首款可以延緩 1 型糖尿病發作的藥物。

Teplizumab 是一款靶向 T 細胞表面 CD3 抗原的單抗，通過與效應 T 細胞表面的 CD3 結合，抑制 T 細胞對胰島 β 細胞的攻擊，從而保護胰島 β 細胞不受破壞。

此次獲批是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果，研究共納入了 76 名受試者，結果顯示，在中位隨訪的 51 個月的時間里，接受 T eplizumab 治療的 44 名患者中有 45% 最后被診斷出患有 3 期 T1D ，而接受安慰劑治療的32 名患者中的比例高達 72%。且 Teplizumab 治療組患者出現疾病進展的時間約為 50 個月，而對照組則為 25 個月。

不過，這款產品開發之路并不順利，醫藥交易也非常頻繁。

Teplizumab 醫藥交易

來自：Insight 數據庫網頁版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

Teplizumab 最初由 MacroGenics 開發。 2007 年禮來以 4100 萬美元預付款引進該產品，但由于后期的一項 III 期臨床試驗未達到主要研究終點，禮來停止了此項交易。

2018 年，Provention Bio 看中了 Teplizumab ，從 MacroGenics 手中獲得了該產品。此后一直將 Teplizumab 推進到了上市階段。雖然此前曾因藥代動力學可比性問題被 FDA 拒絕上市，但最終也是取得了不錯的結果，算是好事多磨。

此外，2022 年 10 月，Provention bio 與賽諾菲達成合作，為 Teplizumab 商業化提前鋪路。

CLDN18.2 靶點首獲 III 期臨床驗證！

安斯泰來宣布 FIC 單抗積極結果

11 月 16 日，安斯泰來宣布其 First-in-Class CLDN18.2 單抗 Zolbetuximab 已在 III 期臨床試驗 SPOTLIGHT 研究中取得了積極結果，達到了 PFS 主要終點和 OS 次要終點，表現出具有統計學意義的改善。

值得注意的是，這也是 CLDN18.2 靶點的首個 III 期臨床成功。

截圖來自：美通社新聞稿

Zolbetuximab 最早由 Ganymed 公司研發，最早在 2009 年度就啟動了首個臨床試驗，迄今臨床開發已經經歷了 13 年。2015 ASCO 大會中，該藥首次公布了針對 28 例晚期胃食管癌（GEC）患者的 I 期臨床數據，引起廣泛關注。2016 年度，安斯泰來以 14 億美元收購了 Ganymed，從此這款 First-in-Class 新藥易主。

據 Insight 數據庫顯示，Zolbetuximab 在 2018 年推進到了 III 期臨床，目前是 CLDN18.2 靶點上唯一進入該階段的藥物。這次公布的 III 期成功消息，雖然具體臨床數據還待之后的醫學會議中披露，但作為這一靶點首個在 III 期臨床中取得驗證的新藥，仍是值得關注的里程碑事件。

CLDN18.2 靶點新藥當前研發階段分布